Тяжкий комбінований імунодефіцит

Комбіновані імунодефіцити є групою різноманітних ПІД, спричинених порушеннями функції T-клітинних і В-клітинних лімфоцитів. При цьому можуть бути поєднання таких дисфункцій із зниженням рівня антитіл, нейтрофілів та інші патології. Генетичні мутації, що спричиняють комбіновані імунодефіцити мають гетерогенну природу.

Тяжкі комбіновані імунодефіцити (ТКІД) виділяються окремо, оскільки проявляються вкрай важким дефіцитом як Т-лімфоцитів, так і В-лімфоцитів, а інколи і NK-клітин. Патогенез ТКІД зазвичай пов’язаний з такими дефектами, як: порушення сигнальної передачі в лімфоцитах (STAT, JAK3, TCR, ZAP-70), вторинний апоптоз клітин при накопиченні ними токсинів (ADA, PNP), порушенням транскрипції поверхневих білків клітин (дефіцити головного комплексу гістосумісності – MHC), дефекти рекомбінації V(D)J з фенотиповим порушенням розпізнавання антигенів (RAG1, RAG2, Artemis).

При такій генетичній гетерогенності ТКІД мають схожі фенотипові прояви. Зазвичай рання клініка проявляється у таких пацієнтів уже до 3-місячного віку: важкі діареї з синдромом мальаббсорбції, інфекції шкіри, респіраторні інфекції, отити, гепатити, септичний стан. Випадки описаних рідкісних маніфестацій ТКІД після 5 років або ж легкі прояви є скоріше виключеннями. Частота ТКІД складає один випадок на 50-75 тисяч живих новонароджених. Інфекційний синдром перебігає з ускладненнями. Зазвичай вже до віку 6 місяців стан дітей із ТКІД вкрай важкий. Цим пацієнтам категорично протипоказані живі вакцини (БЦЖ, оральна поліомієлітна вакцина, вакцина КПК – проти кору, епідемічного паротиту і краснухи). Пневмонії, менінгоенцефаліти, остеомієліти, сепсис мають рецидиви з переходом у хронічний процес, процес часто ускладнюється генералізованим перебігом. Рано формуються бронхоектази.

При ТКІД діти чутливі до практично усіх збудників не лише бактеріальної (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Pneumocystis jiroveci, Serratia marcescens, Citrobacter, Klebsiella, Escherichia coli) та грибкової (Candida, Aspergillus), але й вірусної (простий герпес, Епштейна-Барр вірус, цитомегаловірус, ентеровіруси, ротавіруси, респіраторно-синцитіальний вірус) та протозойної (Proteus, Giardia lamblia, Crptosporidum) природи.

Процес інфекційного запалення при ТКІД може розвиватися нетипово – із слабковираженими показниками гострої фази, слабким формуванням місцевого запалення, а потім розвитком генералізації процесу. Загострення інфекцій потребують використання антибактеріальних, протигрибкових, противірусних засобів. Припинення прийому засобів може дуже швидко призвести до рецидивів інфекцій. На тлі повторного або постійного прийому хіміопрепаратів до них нерідко розвивається резистентність збудників.

Діти з ТКІД зазвичай мають відставання у розвитку, оскільки їх організм постійно витрачає ресурси на боротьбу з мікроорганізмами. Хронічна діарея з мальабсорбцією також не сприяє адекватному фізичному розвитку дитини, хворої на ТКІД. При тривалій діареї порушується пристінкове травлення в кишківнику, розвивається вторинна дисахаридазна недостатність, що погіршує перебіг діареї. Дитина, підозріла щодо такого імунодефіциту, вимагає вимірювання маси тіла та зросту, порівняння антропометричних даних із перцентильними віковими табляцями. Для дітей із ТКІД характерні недорозвинення підшкірної жирової клітковини, блідість, відставання фізичного та психомоторного розвитку.

При ТКІД страждає шкіра. Грибки роду Candida призводять до пелюшкого дерматиту із хронічним мокнуттям у пахвинній області. Пелюшковий дерматит при ТКІД погано піддається місцевому лікуванню.

Типовою при ТКІД є необхідність у призначенні кількох антибактеріальних препаратів, значно більш тривале лікування інфекцій, ніж в імунокомпетентних пацієнтів із подібними хворобами. При ТКІД характерна хронічна ринорея із гнійно-слизовими виділеннями. При огляді зовнішнього вуха можна зафіксувати рубці барабанної перетинки через повторні випадки хронічного середнього отиту з отореєю. Характерним клінічним маркером для важкого перебігу комбінованого імунодефіциту є орофарингеальний кандидоз – білі нашарування на слизовій ротоглотки, що важко піддаються навіть механічному видаленню. Внаслідок змішаної бактеріальної та грибкової флори слизова ротоглотки може з часом набути вигляду бруківки.

На відміну від дітей з нормальною імунною реактивністю, при ТКІД навіть відносно безпечна гостра респіраторна вірусна інфекція часто призводить до бактеріальних ускладнень, включаючи не лише гнійні отити та синусити, але й пневмонії, менінгоенцефаліти і сепсис. Якщо ж імунна система частково функціонує, при такому варіанті ТКІД зазвичай розвиваються аутоімунні процеси.

При ТКІД в легенях розвивається пневмонія або пневмофіброз, що проявляється відповідно вкороченням або коробковим відтінком перкуторного звуку, вологими або свистячими хрипами. Пацієнти мають частий кашель внаслідок гнійного ендобронхіту. Розвивається дихальна недостатність, особливо при пневмоцистній пневмонії. З часом виникають бронхоектази.

Лімфоїдна тканина (лімфатичні вузли, мигдалики) при різних варіантах ТКІД можуть проявляти як гіперплазію, так і бути взагалі відсутніми. Для лімфоїдної тканини при таких імунодефіцитах характерна знижена реактивність, відсутність адекватної відповіді на важкий інфекційний синдром.

Крім вкрай раннього інфекційного синдрому, клінічними маркерами для ТКІД зазвичай є смерті близьких родичів пацієнта у ранньому віці, близькоспоріднені шлюби в сім’ї. Інколи у сімейному анамнезі хворих на ТКІД фіксуються нетипові реакції на введення живих вакцин, на гемотрансфузії, також бувають аутоімунні, гематологічні, онкологічні патології у родині.

Можливі додаткові прояви для окремих нозологій ТКІД. Наприклад, при синдромі Оменна є порушення атигенрозпізнавальних рецепторів TCR, розташованих на Т-лімфоцитах. Це призводить до реактивності Т-лімфоцитів з характерною для синдрому Оменна клінічною картиною: ексфоліативна еритродермія або атопічний дерматит, гіперплазією лімфоїдної тканини, гепатоспленомегалією, також спостерігається підвищене число еозинофілів крові.

У хворих з мутаціями генів RAG1/RAG2 та Artemis підвищена чутливість до іонізуючого випромінювання. Для частини пацієнтів з дефіцитом аденозиндезамінази (ADA) характерні аномалії розвитку кісткової системи, а саме чашоподібні вигини між ребрами. Дефіцит пуриннуклеозидфосфорилази (PNP) проявляється патологією центральної нервової системи. При дефіциті CD3 і MHC II класу розвиваються аутоімунні нейтропенії та гемолітична анемія.

ТКІД може вважатися імовірним у дитини віком до двох років за наступними критеріями Європейської спілки імунодефіцитів (ESID):

1) приживлення трансплацентарних материнських Т-лімфоцитів у циркуляторному руслі дитини;

2) CD3+ клітини до 20%, лімфопенія 3000 клітин у мікролітрі або менше, проліферативна відповідь на мітогени до 10% порівняно з контролем.

За цими ж критеріями ТКІД вважається вірогідним, якщо разом із вищевказаними ознаками зафіксована одна або декілька із наступних змін: мутація загального γ-ланцюга цитокінових рецепторів, мутація JAK3, мутація RAG1/RAG2, мутація IL-7Rα, мутації в обох кодуючих ADA алелях або активність ADA в еритроцитах до 2% порівняно з контролем.

Визначення генетичного варіанту ТКІД дозволяє запланувати заходи із радикальної терапії, а саме провести ТГСК із повною реконституцією імунної системи дитини. Саме рання трансплантація кісткового мозку може допомогти повністю позбутися цього захворювання. Але враховуючи, що діти з ТКІД можуть не дожити до віку 1-2 років, ТГСК потрібна якомога раніше, що складно в плані підбору донора. Для Х-зчепленого ТКІД і для ADA також можлива генна терапія з використанням стовбурових клітин пацієнта. Таким чином, ТКІД вважається невідкладним станом як з огляду на ранню клініку захворювання, так і огляду на необхідність швидкого прийняття рішень з питань складної терапії.