Хвороби імунної дисрегуляції

Імунодефіцити з гіпопігментацією

Імунодефіцити з гіпопігментацією – це ПІД з мутаціями генів, що регулюють формування, перенесення та вивільнення секреторних лізосом. До таких вроджених імунодефіцитів відносять синдром Грісчеллі II типу, синдром Гержманського-Пудлака ІІ типу, дефіцит p14 та синдром Чедіака-Гіґаші.

Секреторні лізосоми – клітинні органели, задіяні в процесах транспроту та екзоцитозу внутрішньоклітинних білків. Секреторні лізосоми функціонують у гранулоцитах, мастоцитах, T-лімфоцитах, NK-клітинах, тромбоцитах, нейтронах, меланоцитах. У функціонуванні секреторних лізосом беруть участь чимало білків, дефекти яких спричиняють різні клінічні порушення із проявами гематологічної, імунологічної, неврологічної, дерматологічної патолології.

Синдром Грісчеллі ІІ типу

Синдром Грісчеллі ІІ типу виникає при мутаціях у гені RAB27A. Однойменний білок RAB27A, що експресується геном, є ефектором екзоцитозу цитотоксичних гранул лізосом в NK- та T-клітинах, що бере участь у переміщенні лізосом по мікротубулах до полюса стику ефекторної клітини з клітиною-мішенню. При мутаційних змінах в RAB27A не відбувається лізис клітини-мішені.

При синдромі Грісчеллі ІІ типу розвиваються альбінізм, рецидиви бактеріальних інфекцій, часто також гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Манцфестація синдрому Грісчеллі ІІ типу відбувається з перших місяців життя дитини. У новонароджених можуть бути неспецифічні гепатоспленомегалія та петехії, але специфічним клінічним маркером зазвичай є сріблясто-сіре волосся.

Прискорена фаза синдрому Грісчеллі ІІ типу характеризується розвитком вірусних інфекцій (Епштейна-Барр вірус, вірус герпесу VI типу, гепатит A) та бактеріальних інфекцій у ранньому віці. Прискорена фаза схожа за перебігом до Х-зчепленого лімфопроліферативного, гемофагоцитарного синдромів.

У багатьох пацієнтів розвивається неврологічна симптоматика, що може бути початком гемофагоцитарного синдрому як наслідок лімфоцитарної інфільтрації. Відмічаються атаксія, гіперрефлесія, судоми, регрес набутих навичок, підвищення внутрішньочерепного тиску із блюванням та порушеннями свідомості. Без трансплантації клітин кісткового мозку при прогресуванні гемофагоцитарного синдрому хворі на синдром Грісчллі ІІ типу помирають до 10-річного віку.

Синдром Гержманського-Пудлака ІІ типу

Синдром Гержманського-Пудлака ІІ типу розвивається внаслідок мутації гена AP3B1, що відповідає за β-субодиницю ендосомального адаптерного білка AP-3. При цьому синдромі порушується транспорт лізосом до міжклітинного синапсу, крім цього знижується вміст перфорину. Дефект білка AP-3, який також регулює еластазу нейтрофілів, тому розвивається хронічна нейтропенія, та експресується в подібних до лізосом органелах в епітелії легень і остеобластах, що призводить до фіброзу легень, аномалій кісткової системи. Спостерігається відкладання у лізосоми специфічної для синдрому речовини (цероїду) в клітинах ретикулоендотеліальної системи, макрофагах легень, клітинах кісткового мозку, нирок, кишківника, що викликає рестриктивне ураження легень, нефрити, гранульоматозні коліти. При синдромі Гержманського-Пудлака ІІ типу також розвивається альбінізм, гіпопігментація очей викликає ністагм, страбізм, фотофобію. У пацієнтів підвищена кровоточивість, коліти проявляються хронічною діареєю, нейтропенія проявляється схильністю до рецидивних бактеріальних інфекцій. У ранньому дитячому віці може розвинутися також гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз.

Дефіцит р14

Дефіцит р14 виникає при мутації в гені МАРВРІР. Білок р14 в якості ендосомального адаптера регулює генез ендосом клітини, бере участь у функції меланосом, В-клітин, Т-цитотоксичних клітин, нейтрофілів. При дефіцитів р14 порушується функція усіх цих клітин, розвиваються низкорослість та дисморфізм обличчя, альбінізм, нейтропенія, рецидиви бронхолегеневих інфекцій.

Синдром Чедіака-Гіґаші

Синдром Чедіака-Гіґаші спричинений мутаціями гена LYST, що відповідає за утворення білка-регулятора синтезу і транспорту лізосом. Дефект у гені LYST викликає зміну розмірів та функції лізосом – вони стають гігантськими та з порушеною фузією. У гранулоцитах, Т-лімфоцитах та NK-клітинах хворих на синдром Чедіака-Гіґаші знаходять гігантські гранули, що призводить до ураження меланоцитів, тромбоцитів, нейронів.

Симптоматика синдрома Чедіака-Гіґаші неоднорідна. Гіпопігментація може бути різного ступеня, від легких порушень розподілу шкірного пігмента до альбінізму з повною гіпопігментацією, фотофобією, ністагмом.

Неврологічна клінічна симптоматики при синдромі Чедіака-Гіґаші включають атаксію, кульгавість, периферичну нейропатію, парестезії, судоми та затримку психомоторного розвитку. У частини пацієнтів з віком розвивються паркінсонізм, спіноцеребральна дегенерація, деменція. Здебільшого неврологічні прояви виникають у період прискореної фази, яка нагадує за перебігом розвиток лімфогістіоцитозу чи лімфоми. Прискорена фаза розвивається до 10-річного віку або під час підліткового віку і є основною причиною смерті хворих.

Оскільки нейтрофіли втрачають хемотаксис та фагоцитуючу функцію, NK-клітини і Т-лімфоцити – цитотоксичну активність, імунодефіцит при синдромі Чедіака-Гіґаші проявляється з перших років життя, інколи в період новонародженості. Рецидивні інфекції також варіабельні – від гнійничкових захворювань шкіри до глибоких виразок, абсцесів, що довго загоюються з рубцюванням. Проявами раннього віку можуть бути афтозний стоматит, гінгівіт та періодонтит, поширена піодермія, рецидивні гнійні респіраторні інфекції та пневмонії. У подальшому розвиваються гепатоспленомегалія та лімфадеопатія, лейкопенія та тромбоцитопенія, геморагічний синдром.

Лімфопроліферативні синдроми

АЛПС

Аутоімунний лімфопроліферативний синдром (АЛПС, синдром Канале-Сміта) – імунодефіцит із дефектом апоптозу, підвищенням у крові Т-лімфоцитів з фенотипом CD3+TCRαβ+CD4-CD8-, незлоякісною лімфопроліферацією, аутоімунними змінами. Дефект в молекулі CD95, що бере участь в функції апоптозу клітини, є найчастішою формою АЛПС. Більш рідкісні варіанти хвороби передбачають інші шляхи розвитку дефіциту клітинного апоптозу, наприклад мітохондріальний шлях. Генетичні мутації при АЛПС гетерогенні, зумовлені в генах (FAS, FASLG, CASP10, CASP8, PRKCD, NRAS, CTLA4), що опосередковано зумовлюють апоптоз клітин.

Дефект апоптоза лімфоцита при АЛПС, тобто генетично запрограмованої смерті лімфоцита, спричиняє клінічну симптоматику АЛПС. Виникає надлишок Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, вони накопичуються в лімфоїдній тканині. Зростає кількість подвійно-негативних CD3+CD4-CD8- Т-лімфоцитів (DNT – double-negative T-cells), що є основним серологічним критерієм підозри на АЛПС в аналізі крові на субпопуляції лімфоцитів. DNT – це зрілі поліклональні клітини, що виникають внаслідок втрати рецептора CD8 активованими Т-цитотоксичними лімфоцитами.

Діагностичні критерії АЛПС (згідно Націнального інституту здоров’я США):

• незлоякісна хронічна лімфопроліферація;
• більше 5% DNT-клітин;
• дефекти клітинного апоптозу in vitro;
• аутоімунні клінічні прояви або аутоімунні антитіла;
• мутації специфічних генів.

За клінічними діагностичними критеріями можна запідозрити та встановити попередній клінічний діагноз, проте остаточний діагноз вимагає генетчиної діагностики пацієнта.

Клінічні прояви АЛПС гетерогенні, розвиваються в проміжку 1-15 років, частіше всього у 2-3-річному віці. Основним першим клінічним маркером є лімфопроліферація у вигляді незлоякісної хронічної лімфаденопатії та спленомегалії, часто в асоціації з цитопенією внаслідок аутоімунного враження одного чи декількох гемопоетичних паростків.

У всіх пацієнтів з АЛПС завжди проявляється лімфаденопатія та гепатоспленомегалія, але ці прояви бувають різного ступеня. Лімфопроліферація більш виражена у ранньому дитячому віці, а в підлітковому чи дорослому віці може інколи зменшуватися, зникати. Пітливості чи лихоманки при лімфаденопатії при АЛПС немає.

Серед аутоімунних цитопеній найчастіше комбінуються прояви гемолітичної анемії з тромбоцитопенією. У ранньому віці аутоімунна цитопенія може маніфестувати раніше, ніж лімфопроліферація. Гіперспленізм при спленомегалії може також призвести до цитопенії, що важко відрізнити від аутоімунного процесу. При значній спленомегалії селезінку пацієнтам з АЛПС видаляють.

При АЛПС можливі також інші варіабельні аутоімунні симптоми: увеїт, виразковий стоматит, кропив’янка, екзема, синдром Гієна-Барре, тиреоїдит, гепатит, гломерулонефрит. Зазвичай ступінь аутоімунних проявів зростає з віком, на фоні зменшення лімфопроліферації.

Залежно від генетичної мутації розрізняють АЛПС різних типів (Іа, Іb, ІІ та ІІІ). Для АЛПС Іа типу є певний ризик онкологічного процесу, найчастіше це ризик розвитку В-клітинних лімфом.

Розвиток важких інфекцій нехарактерний для АЛПС. Рецидиви бактеріального інфекційного синдрому спостерігаються лише при аутоімунній нейтропенії.

При доброякісному перебігу терапія може бути відсутньою. В основному лікування спрямоване на зменшення аутоімунних цитопеній (кортикостероїди, препарати сиролімусу, при потребі моноклональні антитіла та інші). Щодо розвитку лімфом пацієнтам необхідні повторні комп’ютерні томографії та постійне спостереження. При важкому перебігу може розглядатися ТГСК.

Cиндром Дункана

Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром (XЛПС, синдром Дункана) – це ПІД із патологічною чутливістю до Епштейна-Барр віруса, фульмінантним перебігом інфекційного мононуклеозу, гіпогамаглобулінемією та схильністю до розвитку лімфом. Патологічний стан розвивається лише після інфікування Епштейна-Барр вірусом, до цього пацієнти є здоровими.

ХЛПС І типу викликаний мутацією в гені SH2D1A (кодує білок SAP), ІІ тип хвороби – мутацією в Х1АР (кодує Х-зчеплений білок-інгібітор апоптозу), також є тип ХЛПС із дефіцитом ІТК – внаслідок мутації гена ІТК (кодує тирозинкіназу ІТК). Білок SAP є модулятором передачі сигналу всередині клітини від рецепторів SLAM до Т-клітин, NK-клітин, TNK-клітин, також SAP-білок впливає на взаємодію та активацію Т- і В-клітин, NK-клітин, викликаючи зміни у цитотоксичності, у продукції цитокінів, антитіл. Тому різні мутації можуть викликають варіабельність фенотипових проявів ХЛПС.

В нормі імунна система при продуктивній Епштейна-Барр вірусній (гострій або реактивації латентної) інфекції реагує знищенням інфікованих вірусом В-лімфоцитів із залученням Т-лімфоцитів, NK-клітин, нейтралізуючих антитіл, тим самим зменшуючи поширення вірусу між клітинами-мішенями. У пацієнтів з ХЛПС недостатність активації Т- і NK-клітин призводить до порушення контролю проліферації та елімінації інфікованих вірусом Епштейна-Барр В-лімфоцитів. А дефекти імунного гомеостазу після активації захисної відповіді можуть призвести до фульмінантного перебігу інфекційного мононуклеозу. Дефект переключення синтезу класів імуноглобулінів – основна ричина гіпогамаглобулінемій при ХЛПС. Також характерне збільшення В-клітин пам’яті. Неспроможність елімінації інфікованих  В-клітин викликає надлишкову антигенпрезентацію і гіперактивацію макрофагів, цитотоксичних лімфоцитів – розвивається гемофагоцитарний синдром. Агранулоцитоз та апластична анемія менш характерні, але можливі для пацієнтів з ХЛПС.

Клінічно описані фенотипи: тяжкий ХЛПС (з переважно фатальним інфекційним мононуклеозом), злоякісні лімфопроліферативні В-клітинні лімфоми, дисгамаглобулінемія. Лікування ХЛПС радикальне – шляхом трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку.

Фульмінантний інфекційний мононуклеоз перебігає в понад половині випадків ХЛПС. Маніфестація його найчастіша у 2-3-річному віці, рідше у більш старшому. Характерні фарингіт та лихоманка, лімфаденопатія та гепатоспленомегалія, атипові мононуклеари в крові. При цьому перебіг інфекційного мононуклеозу вкрай важкий, із прогресуванням лімфогістіоцитозу з гіперплазією кісткового мозку, анемією і тромбоцитопенією, ураженням органів центральної нервової системи, важким гепатитом. Основна причина смерті при ХЛПС – це гостра печінкова недостатність.

У хворих, що вижили після важкого інфекційного мононуклеозу, зазвичай розвивається комбінований імунодефіцит, причиною якого є поширення при гострій фазі некрозів у кістковому мозку, лімфоїдних органах. Розвивається гіпогамаглобулінемія, подібна до ЗВІД. Починають проявлятися рецидивні респіраторні та інтестинальні бактеріальні інфекції, пневмонії, остеомієліти, менінгіти, септицемія.

При ХЛПС дуже часто розвиваються лімфоми, більшість із них це В-клітинні негоджкінські лімфоми. У третини хворих вони є першою ознакою імунодефіцита, в середньому початок перебігу лімфом розпочинається у 5-річному віці. Також можуть розвиватися лімфоми, подібні до лімфоми Беркітта, рідше – Т-клітинні лімфоми, рідше назофарингеальні карциноми, лейоміосаркоми. При ХЛПС лімфоми локалізуються екстранодально, дуже часто в ілеоцекальній ділянці. Клінічна симптоматика характерна для лімфом – лімфаденопатія, лихоманка, нічна пітливість, зниження загальної активності, втрата маси тіла.

Синдроми сімейного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу

Синдроми сімейного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (СГЛ) – група вроджених захворювань з розвитком некотрольованої проліферації активованих лімфоцитів і гістіоцитів, а також гіперпродукцією прозапальних цитокінів. Існуються різні генетично детерміновані форми СГЛ, основним патологічним механізмом реалізації яких є порушення клітинної цитотоксичності (перфоринів і синтаксинів). Особливих клінічних відмінностей між різними генетичними варіантами СГЛ немає.

Перфоринзалежна цитотоксичність має велике значення в регуляції гомеостазу Т-клітин під час інфікування тканин організму. Порушення дегрануляції перфорину, гранзимів та подібних білків в імунологічному синапсі між Т-цитотоксичним лімфоцитом (або NK-клітиною) та клітиною-мішенню не викликає апоптоз останньої, страждає процес утворення пор та осмотичного лізису клітини-мішені. Крім цього, перфоринзалежна цитотоксичність необхідна для елімінації антигенпрезентуючих клітин, що вже виконали свою функцію. При СГЛ відбувається неконтрольована секреція цитокінів, в основному IFN-γ, активованими Т-цитотоксичними лімфоцитами та NK-клітинами, що зумовлює виникнення гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу. Підвищена кількість IFN-γ надмірно активує макрофаги, підвищуючи їх фагоцитарну активність. Фагоцитоз значною кількістю макрофагів клітин крові, інфільтрація ними печінки та селезінки, головного мозку призводять до важкої клінічної симптоматики у пацієнтів.

Маніфестація СГЛ майже завжди відбувається на першому році життя, зазвичай в перші 6 місяців. Часто СГЛ починається з лихоманки, блювання, інтоксикаційного синдрому, втрати маси тіла. У третини хворих в ранньому віці прогресує лімфаденопатія з гепатоспленомегалією. Розвиваються набряки та жовтяниця, геморагічні висипання та кровоточивість. Можливі гіпотонія або гіпертонія, судоми, порушення свідомості. Неврологічна симптоматика може зрідка бути першим проявом СГЛ, проте частіше розвивається при подальшому перебігу захворювання. Симптоматика СГЛ завжди прогресує або рецидивує. Без лікування більшість таких пацієнтів помирають на першому році життя. Основним терапевтичним методом є ТГСК, при підготовці до якого необхідний  контроль гемофагоцитарого лімфогістіоцитозу хіміотерапевтичими та імунотерапевтичними препаратами.

Імунодефіцити з поліендокринопатіями

APACED

Аутоімунна поліендокринопатія з кандизозом та ектодермальною дистрофією (APECED) або аутоімунний поліендокринний синдром І типу – це ПІД, для якого характерні поліорганні аутоімунні ураження, хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок, гіпопаратиреоз, недостатність кіркової речовини наднирників. APECED є аутосомно-рецесивним захворюванням з мутацією в гені AIRE, яким кодує білок-регулятор центральної імунної толерантрості.

Маніфестацією APECED зазвичай являється рефрактерний до терапії рецидивний кандидоз шкіри й слизових оболонок. Частіше всього це оральний кандидоз, пелюшковий дерматит, що розвивається у віці до 6 місяців. В подальшому кандидоз розповсюджується на кінцівки, нігті, волосисту частину голови, описані більш рідкісні випадки кандидозного езофагіту.

Ендокринопатія при APECED розвивається у дітей в дошкільному віці, причому в дівчат частіше, ніж у хлопців. Здебільшого уражаються прищитоподібні залози. Для гіпопаратиреозу характерні болі в м’язах, загальна слабкість, парестезії кінцівок, судоми.

Також розвивається недостатність наднирникових залоз (хвороба Аддісона), при якій знижується продукція гормонів кортизолу, альдостерону. Хвороба Аддісона має клінічні прояви зниження апетиту, диспепсії, втрати маси тіла, загальної слабкості, артеріальної  гіпертензії та гіперпігментації шкіри.

Інші ендокринні порушення у пацієнтів з APECED асоційовані з цукровим діабетом, гіпотереозом, недостатністю яєчників, дефіцитом гормону росту. У понад половини пацієнтів ендокринопатії комбіновані. Інколи прояви ендокринних порушень відбуваються у дорослому віці, що вимагає постійного контролю рівнів гормонів.

При APECED можливі також інші аутоімунні процеси: гепатити, хронічна діарея, інтерстиційний нефрит, анемія, алопеція, вітіліго, рецидивна кропив’янка, кератокон’юнктивіти, дистрофія нігтів та емалі зубів.

Лікування цього синдрому вимагає участі імунологів, ендокринологів, гастроентерологів та інших спеціалістів.

IPEX-синдром

X-зчеплений синдром імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії (IPEX) – ще один ПІД з групи порушень імунної регуляції, пов’язаний із мутацією FOXP3 та має в свої назві характерний фенотип захворювання.

Крім елімінації аутореактивних лімфоцитів, порушення чого проявляється при APECED-синдромі, важливий також і процес імунної супресії, що є одним із складників імунної толерантності до клітин власного організму. Таку імунну супресію забезпечують CD4+ T-лімфоцити, пригнічуючи проліферацію та активацію аутореактивних Т-лімфоцитів. Ген FOXP3 та однойменний білок беруть участь в експресії CD4+CD25+ Т-клітин, які становлять 5-10% усіх CD4 Т-лімфоцитів. Мутація гена порушує цей компонент імунної толерантності. Клінічні симптоми IPEX проявляються важкою діареєю, дерматитом та інсулінзалежним цукровим діабетом І типу у хлопчиків до 6-місячного віку. Інколи мутації в FOXP3 проявляються легшим фенотипом, тоді маніфестація синдрому IPEX відбувається пізніше.

Водяниста діарея, інколи з домішками крові та слизу, викликає важку мальабсорбція, значну втрату маси тіла, поєднується з атрофією ворсинок та інфільтрацією лімфоцитами слизової оболонки тонкого кишківника, а також із харчовою алергією. Важка ентеропатія вимагає введення дитині з IPEX-синдромом парентерального харчування.

На першому році життя у переважної більшості хворих виникає інсулінзалежний цукровий діабет I типу. Можна фіксувати аутоантитіла до клітин острівців підшлункової залози. Також часто уражається щитоподібна залоза, розвивається гіпер- та гіпотиреоїдизм.

При  IPEX-синдромі спостерігаються зниження форменних елементів крові внаслідок аутоантитіл до них: гемолітична анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія. У половини пацієнтів спостерігаються гломерулонефрит чи інтерстиційний нефрит. Аутоімунні процеси в шкірі при IPEX проявляються екземою, псоріазом, еритродермією, ексфоліативним дерматитом.

Імунодефіцит при IPEX асоційований з ентеропатією, дерматитом і нейтропенією. Виникають важкі інфекційні процеси: сепсис, пневмонії, менінгіти, остеомієліти. Основними збудниками інфекційого синдрому є стафілококи, ентерококи, цитомегаловірус, кандиди.

Основні причини смерті при розвитку синдрому IPEX – це кровотечі, діарея, сепсис, ускладнення цукрового діабету. Лікування направлене на забезпечення постійної імуносупресії. Можлива ТГСК як радикальний метод терапії, який допомагає досягнути повного імунологічного одужання, але ендокринологічні зміни залишаються незворотними.

Подобається інформація на сайті? Час від часу публікую цікавинки і в телеграм-канал – запрошую вас:

t.me/stepanbeglaryan

(підписка ні до чого не зобов’язує)