Імунодефіцити антитілоутворення

Первинні дефіцити антитілоутворення трапляються найчастіше серед випадків вродженої імунної патології. Близько половини пацієнтів з ПІД мають саме дефіцит антитілоутворення. Цей тип імунодефіцитів проявляється нестачею вироблення антитіл у відповідь на контакт із антигенами. Серед дефіцитів антитілоутворення є як варіанти із важчими проявами, наприклад, повною відсутністю В-клітин та всіх імуноглобулінів, так і варіанти із частковими порушеннями вироблення окремих типів імуноглобулінів.

Крім рецидивних важких інфекцій, пацієнти із дефіцитами продукції антитіл, можуть бути схильними і до аутоімунних чи онкологічних хвороб. Деякі селективні дефіцити антитілоутворення можуть вперше проявлятися і в старшому, навіть дорослому віці. Проте саме важкі бактеріальні інфекції є важливим клінічним маркером імунної патології цих пацієнтів із маніфестацією у ранньому дитячому віці.

Коли у дитини після першого півріччя життя починають розпадатися циркулюючі в крові імуноглобуліни, отримані ще внутрішньоутробно від матері, первинні дефіцити антитілоутворення найчастіше дають перші прояви у віці близько одного року.

У пацієнтів з виявленими дефіцитами антитілоутворення часто є сімейний анамнез із подібними станами серед близьких родичів, можливі випадки смерті у ранньому віці в кількох поколіннях від інфекційних або онкологічних захворювань.

Первинні дефіцити антитілоутворення найчастіше маніфестують із бактеріальних інфекцій респіраторних органів, органів травного тракту. Такі інфекції важко піддаються терапії одним антибактеріальним препаратом, потребують тривалого лікування. Повторні пневмонії у цих пацієнтів часто призводять до бронхоектазів. З часом бронхоектатична хвороба схильна до загострень, у пацієнтів нерідко під час аускультації грудної клітки вислуховуються хрипи різної інтенсивності, у старшому віці можливі й обструктивні бронхіти. Крім рецидивних пневмоній та хронічного бронхіту, поширені прояви рецидивних гнійних отитів і синуситів, пацієнти можуть скаржитися на повторні гнійні виділення з носа, кашель із виділенням гнійної мокроти. Можливий розвиток інвазивних інфекцій, у тому числі менінгіту, остеомієліту, сепсису. Характерні рання хронічна діарея з синдромом мальабсорбції, інколи хронічний лямбліоз. Пацієнти з важкою Х-зчепленою гіпогамаглобулінемією додатково можуть мати прояви рецидивних грибкових інфекцій, ускладнених ентеровірусних енцефаломієлітів, а також реактивних кардитів, артритів, гепатитів. Можна часто виявити гнійничкові ураження шкіри, абсцеси, повторні гнійні кон’юнктивіти.

Серед аутоімунних патологій для пацієнтів із дефіцитами антитілоутворення характерні гематологічні ураження (аутоімунні нейтропенії, гемолітичні анемії, тромбоцитопенії), ревматологічні (ювенільний ревматоїдний артрит, васкуліти, системний червоний вовчак), гастроінтестинальні порушення (хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, целіакія, атрофічний гастрит, аутоімунний гепатит).

При загальному варіабельному імунодефіциті та гіпер-IgM-синдромі можлива гіперплазія лімфатичних вузлів, спленомегалія. А у хворих на Х-зчеплену агамаглобулінемію реєструється гіпоплазія або повна відсутність лімфоїдної тканини, тобто не пропальповуються регіонарні лімфатичні вузли, відсутні мигдалики.

X-зчеплена агамаглобулінемія (Btk, хвороба Брутона)

X-зчеплена агамаглобулінемія – захворювання з проявами повної відсутністю антитіл, описане у хлопчиків Оґденом Брутоном ще в 1952 році. Наприкінці XX століття був виявлений генетичний дефект – мутація в гені Btk (тирозинкіназа Брутона), що відповідає за певні білки, необхідні для процесу дозрівання B-клітин. Мутація в Btk-гені викликає зупинку дозрівання B-лімфоцита на стадії про-B-лімфоцита у кістковому мозку. Таким чином у периферичну кров потрапляє менше одного відсотка B-клітин, за рахуок чого повністю порушується гуморальна ланка імунітету. При цьому клітинний імунітет при хворобі Брутона не зазнає особливих уражень.

Інші дефіцити IgG

Інші дефіцити, пов’язані з імуноглобулінами G, мають аутосомно-рецесивний тип успадкування, трапляються рідше, ніж Х-зчеплений тип, і зазвичай теж пов’язані з мутаціями генів, відповідальних за перетворення пре-В-клітин в про-В-клітини, а останніх – в В-лімфоцити. Клінічно такі імунодефіцити не відрізняються, єдина різниця в тому, що аутосомно-рецесивні агамаглобулінемії можуть проявлятися і в дівчат.

Проте існують численні варіанти гіпогамаглобулінемій, коли експресія мутованого гена зачіпає лише одну з ланок гуморального імунітету. Крім цього, гіпогамаглобулінемії можуть бути лише одним із кількох проявів, наприклад, у комбінації з неврологічною або гематологічною патологією.

Майже чверть випадків захворювань із порушенням антитілоутворення паралельно асоційовані з нейтропенією, що посилює вплив на розвиток бактріальної інфекції.

Загальний варіабельний імунодефіцит

ЗВІД – це група різноманітних гіпогамаглобулінемій з нормальною або зниженою кількістю В-лімфоцитів. При ЗВІД зазвичай знижені лише деякі специфічні антитіла. Серед випадків ЗВІД немає особливого статевого дисбалансу, частота складає один випадок на 10-15 тисяч населення. Виявити перебіг ЗВІД простіше, ніж виявити генетичний дефект. На сьогодні частина ЗВІД не мають описаної мутації, яка призводить до конкретного порушення продукції специфічних антитіл. Тип успадкування більшості випадків ЗВІД аутосомно-домінантний. Перші виявлені мутації, що спричиняють ЗВІД, пов’язані з ICOS-молекулами, клітинами CD19, рецепторами тумор-некротичного фактора TNFRSF13B (TACI) та TNFRSF13C (BAFFR). Класифікація підтипів ЗВІД бере за базис зменшення кількості В-лімфоцитів пам’яті CD27+.

Деякі види ЗВІД можуть маніфестувати не лише у ранньому дитячому віці, але й у досить дорослому віці, як у 20, так і в 40-50 років, шо нехарактерно як для інших дефіцитів антитілоутворення, так і інших видів ПІД.

Гіпер-IgM синдром

Ще одним поширеним дефіцитом антитілоутворення є синдром гіперімуноглобулінемії М (гіпер-IgM-синдром), що пов’язаний із дефіцитом або CD40L, або дефіцитом CD40. Молекула CD40L (ліганд CD40) пов’язана із тумор-нектротичним фактором 5 (TNF5). Дефіцит цієї молекули CD40L являється X-зчепленим варіантом гіпер-IgM-синдрома. Порушення функції CD40L призводить до того, що Т-лімфоцити CD4+, що містять на собі цю молекулу, нездатні до взаємодії з іншими клітинами, що в свою чергу порушує взаємодію системи CD40–CD40L.

Мутація, що призводять до ураження CD40, є аутосомно-домінантним варіантом гіпер-IgM-синдрому, може бути в обох статей. Проте Х-зчеплений варіант, що пов’язаний із CD40L, є більш поширеним у популяції і трапляється у хлопчиків.

У випадку нормальної взаємодії молекули CD40L на T-лімфоциті з молекулою CD40 на B-лімфоциті відбувається проліферація і деференціація В-клітин в плазмоцити та В-клітину пам’яті. А процес активації В-клітин призводить до утворення гермінативних центрів і продукції антигенспецифічних антитіл. Таким чином розвивається можливість до продукції широкого спектру антитіл із переключенням синтезу з IgM на IgG, IgA, IgE та дозрівання афінних антитіл.

Також процес взаємодії CD40-CD40L пов’язаний із розвитком регуляторних Т-лімфоцитів. У пацієнтів з гіпер-IgM-синдромом виявлено зменшення такого типу Т-клітин, дефекти толерантності В-лімфоцитів.

Порушення початкового циклу взаємодії молекул CD40L та CD40 призводить до того, що в пацієнта не відбувається переключення плазмоцитів на синтез з IgM на IgG. Тому рівень IgG у такого пацієнта патологічно низький, а рівень IgM дуже високий. Тому захворювання називається гіпер-IgM-синдромом, хоча клінічні проблеми виникають через недостатність IgG.

Селективні дефіцити субкласів IgG

Можливі імунні порушенні із селективним дефіцитом субкласів IgG. За вироблення окремих чотирьох субкласів IgG у людини відповідає ген у розташуванні 14q32 в 14-й хромосомі. Мутаціях у регіонах, відповідних за ланцюги Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4 відповідно проявляються дефіцитами IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Першими закладаються субкласи IgG1, IgG3, що відповідні за активацію класичного шляху системи комплемента. А субклас IgG2, що відповідає за антитіла до полісахаридних антигенів, наростає поступово з віком, забезпечуючи достатній захисний рівень з 2-річного віку, а рівня дорослого віку досягає до 5-10 років. Крім цього, IgG2 гірше проникає з крові матерів у кров плода у внутрішньоутротробний період. Тому при селективному дефіциті IgG2 є ще вищі ризики щодо захворювань, спричинених бактеріями з полізахаридною оболонкою. Такими являються пневмонії, менінгіти, отити, абсцеси, септичні стани, викликані пневмококами, менінгококами, гемофільною інфекцією типу b, капсульними бактеріями. А вказані бактерії навіть без IgG2-дефіциту є небезпечними у період раннього віку дітей.

---

Відносно безпечними для дитини у клінічному ракурсі можуть бути такі дефіцити антитілоутворення, як транзиторна гіпогамаглобулінемія, а також селективний дефіцит IgA.

Транзиторна гіпогамаглобулінемія

Цей тип імунодефіциту антитілоутворення проявляється затримкою вироблення своїх імуноглобулінів у дитини після катаболізму материнських імуноглобулінів. Діагноз транзиторної гіпогамаглобулінемії може встановлюватися у віці понад 6 місяців при зменшенні IgG на два стантартні відхилення від норми за віком, при цьому IgM, IgA можуть бути в нормі або знижені, але повинні бути виключені усі інші первинні дефіцити антитілоутворення. При цьому в одних пацієнтів специфічна симптоматика транзиторної гіпогамаглобулінемії може бути відсутньою, а в інших – можуть проявлятися рецидивні бактеріальні інфекції після піврічного віку. З часом, зазвичай до віку 3-5 років, рівень антитіл нормалізується, а бактеріальні клінічні патології, якщо такі були наявні, уже не фіксуються як рецидивні.

Селективний дефіцит IgA

Селективний дефіцит IgA – це найпоширеніший первинний імунодефіцит із частотою один випадок на 400-700 населення. Інколи IgA-дефіцит називають мінорним ПІД, оскільки часто немає жодних клінічних проявів імуноскомпрометованості, окрім власне парціальної недостатності чи відсутності IgA. Пацієнти можуть випадково дізнаватися про цей стан в себе, виконуючи різноманітні дослідження під час інших захворювань. Дефіцит IgA однаково часто виявляється і в жінок, і в чоловіків. Етіологія розвитку цього захворювання до кінця невідома. Можливий зв’язок із фактором росту TGF-β, що бере участь в останній фазі перетворення В-клітини в IgA-синтезуючий плазмоцит.

Селективний дефіцит IgA часто може супроводжувати інші імунодефіцити антитілоутворення, особливо ЗВІД, дефіцит субкласів IgG2, може виявлятися у членів родини таких пацієнтів. Взаємозв’язок із генами HLA-DQ, HLA-DR у шостій хромосомі зафіксовано при дослідженні геному родин із ЗВІД і селективним IgA-дефіцитом.

Селективний дефіцит IgA може супроводжувати ПІД інших груп. Перший опис дефіцита IgA в літературі був у пацієнта із синдромом Луї-Бар (атаксією-телеангіектазією) в 1961 році. Також IgA-дефіцит описано у пацієнтів із хронічним шкірно-слизовим кандидозом.

Пацієнти із селективним дефіцитом IgA можуть мати вищу схильність до рецидивів поширених інфекцій, до алергічних процесів, до аутоімунних та онкологічних процесів. Проте більшість випадків IgA-дефіциту безсимптомна. Діагноз втсановлюється при рівні IgA нижче 0,07 г/л. Терапії власне дефіциту IgA немає. Нагляд лікаря-імунолога може знадобитися таким пацієнтам лише при комбінації дефіциту IgA з іншими імунними порушеннями.

Клінічні прояви

Клінічні особливості в ранньому віці при дефіцитах антитліоутворення подібні: це порушення кількості або функції B-клітин, антитіл класів IgG, IgM, IgA та розвиток супутніх проявів. Основні клінічні прояви інфекційного синдрому пов’язані в першу чергу з дефіцитами антитіл IgG (загалом чи окремих субкласів). У віці близько півроку материнські антитіла IgG в організмі дитини зникають. Тому бактеріальні, інколи також грибкові, інфекції починають переважати в анамнезі дитини з такими ПІД у віці до одного року. Найчастіші ранні прояви дефіцитів антитілоутворення – це пневмонії рецидивні гнійні отити та стоматити, також можуть рано проявлятися інвазивні діареї, менінгіт, сепсис.

Основна терапія пацієнтів з низьким рівнем антитіл – це замісна терапія препаратами імуноглобулінів, які містять саме людський IgG, вводяться внутрішньовенно щомісяця у дозі 400 мг/кг. Доза внутрішньовенних імуноглобулінів на початку терапії або за потреби може бути в 1,5-2 рази вищою. Сучасні варіанти замісної терапії також доступні у вигляді підшкірного імуноглобуліну, що вводиться щотижня, може використовуватися навіть у домашніх умовах.

Антибактеріальні препарати для лікування та профілактики залишаються важливим компонентом терапії інфекційного синдрому. Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) та генна терапія – перспективні напрями в лікуванні різних ПІД, але не поки що не демонстрували високу ефективність щодо саме хвороб з дефіцитами антитілоутворення.